Los Cavendish y el DNA: una relación impredecible

¿Sabes que Henry Cavendish, soltero, que vivió en el siglo XVIII, es considerado el científico más excéntrico de la historia? ¿O que Margaret Cavendish fue la primera escritora de ciencia ficción allá por el siglo XVII? ¿Sospechabas que los plátanos Cavendish deben su nombre al jardinero del sexto conde de Devonshire, otro Cavendish soltero? ¿O que el séptimo conde de Devonshire también era un Cavendish y costeó de su bolsillo la creación de la cátedra homónima de física en Cambridge por la que han pasado 28 premios Nobel? Y, por último, ¿conoces la relación entre los susodichos Cavendish y la estructura del DNA? Estas y otras preguntas encontrarán su respuesta en mi artículo ¿Debemos a los Cavendish la estructura del DNA? publicado en Encuentros en la Biología , que también ha aparecido en Diario Médico dividido en dos entregas (I y II). Espero que os guste.

La hélice α va antes que la hoja β y no es una espiral

Un día de diciembre de 1950, la sala de conferencias del Laboratorio Kerckchoff de Caltech estaba abarrotada a la espera de que Linus Pauling, con su exquisita capacidad para el espectáculo, presentara un modelo tridimensional de palillos y bolas (que tenía cubierto con una sábana) para la estructura principal de muchas proteínas. Unos meses después, ya en 1951, Linus Pauling y Robert Corey publicaron juntos nada menos que nueve artículos en el PNAS y uno en Nature sobre las estructuras proteicas regulares que estaban descubriendo. El impacto fue tal que en setiembre de 1951 la revista Life se hizo eco del hallazgo, con un titular un tanto excesivo donde decían que este par de químicos había resuelto la estructura de las proteínas, como si fuera tan fácil. La genialidad de Pauling para este hallazgo fue suponer que los cuatro átomos que participan en el enlace peptídico están en el mismo plano y en proponer que la estabilidad queda garantizada mediante puentes de hidrógeno entre átomos de una vuelta y la siguiente.

Pauling siempre había llamado a esta estructura una spiral (espiral), como se comprueba en una nota del 1950 en el J Am Chem Soc. Tan solo 4 meses después, ya en el prolífico 1951, publicaron otro artículo donde cambiaron la denominación a configuración helicoidal (helical), en concreto las hélices α y γ que aparecen en la imagen adjunta. El cambio no fue baladí, porque hélice y espiral no son sinónimos ni en inglés ni en español (aunque a veces se usen como si lo fueran). La diferencia es incluso matemática: un punto que se mueve en espiral rotará a una distancia cada vez mayor del centro del giro, esto es, el radio se va incrementando constantemente con el movimiento. En cambio, una hélice se define como una curva en la superficie de un cilindro de manera que la distancia del punto al eje de giro es constante. Los autores no cayeron en la cuenta del desliz: fue Jack Dunitz quien se lo indicó a Pauling. Hoy no nos cabe duda de que estos artículos también inspiraron el nombre de la doble hélice de DNA de Watson y Crick dos años después. 

También en 1951, Pauling y Corey publicaron la estructura de la hoja β, que recibió el apelativo de 'hoja' o 'lámina' (pleated sheet) por su aspecto plano en las proteínas fibrosas que habían analizado, y β porque se describió tras la α. Eran tiempos lógicos para la nomenclatura. En 1965 todos los implicados quedaron sorprendidos cuando se describió en las proteínas globulares que esas hojas (sheets) no formaban láminas plisadas (pleated) sino que estaban retorcidas (twisted). 

Cosmos, astros, con sus ciencias y pseudociencias

No es lo mismo astronomía que astrología. Pero ¿qué pasa con cosmogonía y cosmología? ¿Son tan sinónimos como universo y cosmos? ¿Hay sinonimia, polisemia y homonimia entre ellos? Vamos por partes, como las integrales. 

El lexema ἀστῆρ (astḗr) está vinculado con las raíces protoindoeuropeas *ster~/*~stel que significan 'estrella' o 'cuerpo celeste' y llega al latín como stella. De aquí derivan, entre otros, astrología y astronomía. La astrología (del griego ἀστρολογία formado por ἀστῆρ (astḗr) y λόγος (lógos) → ‘compendio’, ‘tratado’, ‘discurso’) estudia la posición y los movimientos de los astros, y su influencia en las personas y los acontecimientos del mundo. Tiene su origen en la Babilonia precristiana y se consolidó en la antigua Grecia. Todos sabemos hoy que no es una ciencia porque se basa en una serie de creencias y supersticiones según las cuales el movimiento de los astros sirve para pronosticar los acontecimientos terrenos.

Los griegos escindieron una parte de la astrología en la astronomía (del latín astronomĭa, y este del griego ἀστρονομία que junta άστρον (ástron) y νόμος (nómos) → 'regla', 'norma', 'orden', 'observación'). Los persas y los árabes medievales la impulsaron, y su auge llegó en el siglo XVII con el descubrimiento del telescopio. Hoy es la rama de la ciencia que tiene por objeto el estudio de los cuerpos celestes (estrellas, planetas, satélites, cometas, asteroides, materia oscura, polvo interestelar...) y las leyes y teorías que rigen el universo.

La astrofísica aborda las propiedades de los astros y cualquier otro objeto del espacio, desde un simple asteroide a nada menos que una galaxia, mediante los métodos y las leyes de la física. Se inició en el siglo XIX con el estudio de los espectros de las estrellas y hoy se centra en aspectos como la composición de los cuerpos celestes a partir de la luz que recibimos de ellos para explicar cómo funcionan y evolucionan tanto el universo como los cuerpos celestes que lo forman.

Los griegos llamaban κόσμος (kósmos) al universo y de ahí que se consideren sinónimos. De cosmos derivan dos cosas muy distintas: cosmogonía y cosmología. La cosmogonía es el conjunto de principios y modelos sobre el origen del universo visto desde el punto de vista filosófico y epistemológico. Está presente en todas las religiones para explicar el origen del universo ligado a elemento mitológicos. En cambio, la cosmología se acuñó en el siglo XVIII para referirse a la concepción global del universo que hoy se aplica a la parte de la astronomía que se ocupa de la dinámica, las estructuras y los modelos sobre el origen del universo. Por último, está el cosmismo, una corriente filosófica rusa iniciada con la última obra de Nikolái F. Fiódorov publicada en 1906 (poco después de su muerte) que trata de explicar la vida, pero también la misión que el hombre tiene para transformarla y perfeccionarla. Se la considera precursora del transhumanismo actual.

Está claro que las líneas divisorias entre todas ellas no son nítidas, pero creo que sí hay dos conclusiones claras:

• Debemos dejar la astrología, la cosmogonía y casi que también el cosmismo fuera de las típicas ciencias.
• La astronomía se resume a la observación de los cuerpos celestes, y abarca tanto la astrofísica (para la mecánica de los componentes del universo) como la cosmología (para el estudio y la evolución del universo como un todo).

Células madre hay más de una

Las células madre (stem cells), células troncales o citoblastos tienen la capacidad de dividirse («proliferación celular») asimétricamente, dado que una célula hija será como la progenitora (autorrenovación) y la otra se diferenciará en una célula especializada. Tienen distinta potencia celular (cell potency, esto es, la capacidad para generar distintos tipos de células), que está en función de la parte del genoma que permanece sellada (genomic imprinting, que no se debe confundir con el silenciamiento génico o gene silencing) normalmente por superenrollamiento. 

Si atendemos a su potencia, se dividen en:

• Totipotentes (totipotent): capaces de formar un organismo entero, desde las tres capas embrionarias y el tejido reproductor a los tejidos extraembrionarios (como la placenta). Ejemplos claros: una espora o un cigoto. Son capaces de autorrenovarse y proliferar sin problemas, y se puede controlar la expresión de todo el genoma.
• Pluripotentes (pluripotent): como las totipotentes, salvo que no consigue formar tejidos extraembrionarios ni, por tanto, el individuo entero. En ellas y las demás células madre, cada vez hay más genoma sellado que no se puede reactivar, lo que limita los tipos celulares que puede regenerar.
• Multipotentes (multipotent): tienen menos capacidad de proliferar y autorrenovarse que las anteriores (o sea, más genoma sellado), aunque la suficiente para diferenciarse en los tipos celulares de su misma capa o linaje embrionarios (epidermis, sistema nervioso y otros procedentes del ectodermo; tejido conjuntivo, muscular u otros procedentes del mesodermo; o los epitelios procedentes del endodermo). Se denominan también tissue-specific stem cells (citoblastos histoespecíficos), así como células progenitoras (progenitor cell) o incluso todo junto: células madre progenitoras multipotentes. Entre las más conocidas están las células madre hematopoyéticas o hemocitoblastos.
• Oligopotentes (oligopotent): solo son capaces de diferenciarse en algunos de los tipos celulares de su mismo linaje, o sea, una especie de multipotentes con limitaciones. Por ejemplo, los mielocitoblastos (myeloid stem cell) y los mielohemocitoblastos (bone marrow stem cells) se diferencian en menos tipos celulares que los hemocitoblastos (que son multipotentes).
• Unipotentes (unipotent): únicamente son capaces de diferenciarse en un solo tipo de tejido. No está claro si existen, porque muchas son realmente bipotentes. En la práctica, es sinónimo de hemoblasto (blast cell) y célula precursora (precursor cell), pero no de célula progenitora, como hemos visto más arriba.

Para muchos autores, son las células multipotentes o progenitoras las que se subdividen en oligopotentes y unipotentes, pero esto es una minucia comparado con el enorme interés que suscitan en la medicina regenarativa. 

Si nos centramos en la procedencia de las células madre, las clasificaremos en: 

• Embrionarias: proceden de la masa celular interna del blastocisto (una fase muy temprana del desarrollo embrionario), por lo que originarán las tres capas germinales; se han logrado mantener en cultivo.
• Perinatales: las que se han encontrado en el líquido amniótico y en la sangre del cordón umbilical; muy útiles, aunque es una lástima que no se puedan usar por la enorme controversia bioética.
• Adultas: las que aparecen en la mayoría de los tejidos de un organismo adulto que se renuevan o regeneran periódicamente cuando acaece algún daño tisular. Aunque prometedoras para la investigación, parecen no ser tan versátiles y duraderas como las embrionarias, además de tener mayor propensión a contener alteraciones genéticas.
• Inducidas o iPS (del inglés induced pluripotent stem cells): gracias a la reprogramación genética artificial de una célula somática diferenciada se ha conseguido generar células madre pluripotentes con su mismo potencial de crecimiento y diferenciación. Por tanto, son tan versátiles como las embrionarias y perinatales, pero sin su controversia. El diseñador de esta técnica, el japonés Shinya Yamanaka, recibió por ello el Nobel en 2012.

Por tanto, célula madre hay más de una.  

Sinónimos cancerosos

Vamos a ver cómo usar los distintos términos que se refieren a una enfermedad 'chunga' que se caracteriza por una masa anormal de células producida por una proliferación incontrolada. Se considera benigna cuando crecen lentamente y no se propagan, mientras que los malignos tienden a infiltrarse por otros tejidos (metástasis). Aunque muchos los usen como si fueran sinónimos, en realidad no lo son, como ya ha dejado claro @navarrotradmed.

Neoplasia (neoplasm, neoplasia), término que hemos importado del francés (néoplasie) que significa «tejido de nueva formación», se utiliza para designar a toda esta familia de enfermedades. Las células de este tipo son neoplásicas (neoplastic). Las hay benignas y malignas, pero cuando va sin adjetivo, casi siempre hace referencia a las malignas.

Tumor (tumour [UK], tumor [US]), que originalmente hacía referencia a cualquier bulto o hinchazón (tumefacción, tumoración), desde el siglo XX solo se emplea para una masa sólida de células. Cuando se trate de una masa benigna (tumor benigno), sería sinónimo de neoplasia benigna. Pero el tumor maligno no es sinónimo estricto de neoplasia maligna dado que, por ejemplo, una leucemia no es un tumor al no presentar masas sólidas. Las células de estas masas, benignas o malignas, son tumorales.

Carcinoma (carcinoma, carcinomata), del griego καρκίνωμα (karkínōma), hace referencia a las neoplasias malignas que se forman en los tejidos epiteliales (la gran mayoría). Sus células son carcinomatosas.

Sarcoma (sarcoma, sarcomata) es un término que deriva del griego σάρκωμα (sárkōma → crecimiento de la carne, tumor carnoso). Son las neoplasias malignas que se forman en un tejido conjuntivo (incluido el músculo que forma la carne), como el sarcoma de Rous. Las células de este tipo son sarcomatosas.

Cáncer (cancer), una palabra de origen latino (que a su ver procedía del término griego para «cangrejo») que acuñó Hipócrates, se usa cada vez más como sinónimo de neoplasia maligna (como se señalan Navarro y la Wikipedia). Al principio solo hacía referencia a las neoplasias epiteliales y era sinónimo de carcinoma, pero hoy el carcinoma es un tipo de cáncer. Este tipo de células son cancerosas (cancerous).

Teratoma (teratoma) que hemos tomado del latín y que procedía del griego  τέρας, -ατος (téras, -atos → 'monstruo') y -oma → 'hinchazón', es un tumor de origen embrionario que se suele detectar en la edad adulta en forma de quiste. Muchos son benignos, pero los inmaduros sí que podrían ser malignos. Se consideran sinónimos cuyo uso se desaconseja disembrioma (dysembryoma), teratoblastoma, y tumor teratoide (teratoid).

Zaratán: derivado del árabe con el significado de cangrejo, empezó siendo sinónimo de cáncer y de carcinoma, para acabar haciendo referencia solo al cáncer de mama desde al menos 1739. Sin embargo, es muy poco probable que alguien utilice este precioso vocablo en nuestros días.

Los términos más populares bulto, lobanillo y quiste pueden o no referirse a un cáncer.

¿Mobiloma o moviloma?

Hace unos meses vimos que, por influencia del término 'genoma', resulta muy habitual que se añada el sufijo -oma para indicar un conjunto de elementos que conforman una entidad de interés biológico, como epigenoma, metagenoma, transcriptoma, proteoma, interactoma, viroma, etc. 

Añadamos ahora otro término que no debería suscitar dudas a un traductor, pero que los científicos no tienen tan claro. Me estoy refiriendo a mobilome, definido como el conjunto de elementos genéticos capaces de desplazarse dentro de un genoma y entre genomas. Con frecuencia, se considera que un DNA móvil es sinónimo de transposón, así que podríamos haberlo denominado transposoma. Pero esto tiene un problema: los elementos móviles (MGE: mobile genetic elements) del mobilome incluyen los transposones, y también plásmidos, virus y otros parásitos del genoma (principalmente intrones autoayustables e inteínas). Así que, para abarcar todos estos MGE, debemos usar moviloma. No tiene ningún sentido calcar el uso de la 'b' que aparece en la Wikipedia y en otras páginas por las mismas razones por las que nuestros teléfonos son móviles (y no móbiles, lo que haría referencia a muebles e inmuebles, que nada tienen que ver con la movilidad).

Quiero agradecer a @SilvanaTapia3, compañera de la UMA, su aporte para esta entrada.

Y el genoma más grande es…

En la entrada anterior quedó colgada la pregunta de si los humanos tenemos el genoma más grande del planeta Tierra. La respuesta breve es no. Veamos los motivos.

En 2021 se acaba de publicar el genoma animal secuenciado más grande hasta ahora: el del pez pulmonado Neoceratodus forsteri , cuyo interés reside en ser considerado un fósil viviente de cómo los vertegrados acuáticos conquistaron el medio terrestre. El bicho tiene nada menos que 34,5 Gpb (al principio se creyó que llegaba a las 43 Gpb), con 31 120 genes, una cantidad de DNA repetitivo superior al 90 % (en los humanos es del 55%), y cuyos intrones son de media 10 veces más largos (50 kpb) que en los humanos (6 kpb). Por tanto, tiene ~10× más genoma, ~1,5× más genes con intrones ~8 veces mayores y casi el doble de DNA repetitivo. No es el único, pues hay otro pez pulmonado, Protopterus annectens, que tiene un genoma igual de inmenso, en torno a 40 Gpb. O sea, que ya se han secuenciado genomas unas 10 veces mayores que el humano.

Pero no acaba aquí la cosa, porque las plantas también nos pueden hacer enrojecer de vergüenza. Al tener un metabolismo secundario, la mayoría de los vegetales poseen más genes que un animal. Pero es que el genoma del pino y otras gimnospermas tiene 22 Gpb (7× el humano). La planta con el genoma más grande conocido hasta ahora (150 Gpb), aunque no secuenciado, es Paris japonica, 50× mayor que el humano.

¿Hay algo todavía más grande? Pues sí, y con esto apuñalamos del todo lo que queda de nuestro ego de ser superior: el genoma de dos amebas. Por un lado está Amoeba proteus, con 290 Gpb repartidas en 500 cromosomas, y por otro su congénere Polychaos dubium (antes conocido como Amoeba dubia) con nada menos que 670 Gpb (el más grande conocido hasta ahora). Estos megagenomas se describieron en 1968, aunque en 2004 se sugirió que quizá habría que replantearse los cálculos a la baja.

En cualquier caso, puede que tengamos una inteligencia que no tienen los seres vivos mencionados aquí, pero nuestro genoma es ridículo en comparación con el suyo.

¿Es grande el genoma humano?

En otra entrada vimos el éxito de 'genoma' desde el punto de vista lingüístico. Ahora vamos a abordar otro éxito completamente diferente. 

Cuando en 1984 se empezaron a plantear si sería posible secuenciar el genoma humano, el grupo de Craig Venter ya estaba secuenciando el primer procariota (Hemophilus imfluenzae) con el que dio a conocer el sistema de secuenciación indiscriminada (shotgun sequencing), y en Europa estábamos (sí, yo puse mi grano de arena) poniendo en marcha la secuenciación del primer eucariota (la levadura Saccharomyces cerevisiae). El debate estaba en que abordar la secuenciación de nuestro genoma iba a tener un coste excesivo dadas las pocas secuencias codificantes que contenía (que se creía, inocentemente, que constituían el 10%; si llegan a saber que solo era un 1,1%, igual ni empiezan). En la imagen adjunta se puede ver lo que costó el primer genoma humano y cómo ha ido decayendo el coste con los años y los avances tecnológicos.

Tras poner en canción a un montón de grupos e investigadores, en 2001 se publicó el primer borrador y se indicó que era 25 veces más grande que cualquier otro conocido por entonces. En 2003 se publicó la secuencia de la eucromatina humana (el 92,1%). Hoy, 20 años después del primer hito, sabemos que contiene 20 437 genes que codifican proteínas (coding genes) y otros 23 988 genes no codificantes (non-coding genes), en un genoma de 3,096 Gpb que produce más de 235.000 transcritos diferentes.

Se han secuenciado cientos de genomas, desde virus a eucariotas complejos, y se ha visto que el de muchos animales y plantas oscila entre 0,4 y 0,7 Gpb (un gigapar de bases corresponde a 1 millón de pares de bases). Por tanto, nuestro genoma ya no es más que unas 10 veces mayor que el de muchos otros seres vivos. Así que de 25× en 2001 hemos pasado a un escaso 10× en 2021. O lo que es más denigrante para tantísimos homocéntricos: nuestro genoma es solo ligeramente superior al del ratón (2,72 Gpb) y tiene menos genes codificantes que una mala hierba, el arroz y, en general, que cualquier planta. Así que ¿tendremos el genoma más grande del planeta? La respuesta llegará en la próxima nanoentrada.

Proteínas metamórficas, camaleónicas, o mejor metamorfas

¿Son las proteínas metamórficas producto del metamorfismo, como las rocas que llevan el mismo adjetivo? Pues no, no son más que el producto de una traducción calquista del inglés metamorphic proteins, para variar, porque realmente derivan de metamorfosis, que tampoco es exclusiva de los insectos. Y es que el  término metamórfico solo tiene asignado un significado en el ámbito de la geología en el DLE y seguramente en la mente de muchos de nosotros. Por eso, hubiera sido mucho más sensato acuñar y usar metamorfo, puesto que contamos en nuestro idioma con el sufijo -morfo para referirnos a la forma, como actinomorfo, alomorfo, zigomorfo, etc. Contamos también con otros términos más afines a este problema, como amorfo, dimorfo y polimorfo, por lo que metamorfo hubiera sido muy coherente. Por desgracia, se calca «metamófico» como adjetivo de «metamorfosis» en los contextos no geológicos, y me estoy temiendo que va a ocurrir lo mismo que con «hidrófobo», con el que la presión del inglés ha hecho que la RAE acepte el calco hidrofóbico. Ya falta poco para hibridizarnos del todo.

Una vez terminadas las disquisiciones lingüísticas, ¿qué son esas proteínas metamorfas (o metamóficas)? La teoría del plegamiento de las proteínas (protein folding) ya quedó establecida en 1973 por Anfinsen, con la idea de que una proteína solo adquiere una estructura tridimensional funcional. Pero 10 años después ya se empezaban a encontrar secuencias de aminoácidos que eran capaces de alternar entre dos plegamientos que le daban dos funciones distintas, como la RfaH de la imagen. En 1996 se reunieron bajo la denominación secuencias camaleónicas (chameleon sequences) todas las cadenas de aminoácidos capaces de adoptar más de una estructura de manera intercambiable (no como la β-amiloide del alzhéimer o la Prp de los priones, que cambian irreversiblemente). Con frecuencia, secuencia camaleónica, proteína metamórfica, y el híbrido proteína camaleónica se usan como si fueran sinónimos. Pero, como hemos indicado, el primero (secuencia camaleónica) hace referencia a la secuencia de aminoácidos, mientras que «proteína metamorfa» debería reservarse para la estructura adquirida, porque una secuencia camaleónica producirá al menos dos proteínas metamorfas. Seguimos sin tener claro por qué existen este tipo de proteínas, que inicialmente se creía que eran una etapa intermedia de evolución del plegamiento ya que se creía que cada proteína se plegaba de una sola forma. En 2023, ya se empieza a pensar que se trata de una capacidad adaptativa que se ha conservado y optimizado a lo largo de la evolución.

Quiero agradecer a los compañeros de @Tremedica el debate que me ayudó a conformar esta entrada.

El esfuerzo titánico de transcribir algunos genes

TTN es el símbolo oficial del gen cuyo gigantesco marco de lectura de 281 435 pares de bases (pb) contiene nada menos que 365 exones en los humanos. Se transcribe en un monumental mRNA de 109 224 nucleótidos (una vez maduro) que codifican una enorme proteína de 35 991 aminoácidos, que pesará algo más de 3 994 kDa, y que mide nada menos que de 1 a 2 μm. Este coloso proteico se encuentra principalmente en el músculo para darle estructura, flexibilidad y estabilidad, y recibe el nombre de titina (titin) por el dios griego Titán. 

Nos hallamos, pues, ante el gen más largo (281 kpb) de los humanos (y de las otras especies que lo contienen), que se transcribe durante nada menos que de 1 a 4,5 horas (según la polimerasa avance a 1 kb/min o a 6 kb/min) para dar el mRNA más largo conocido (109 kb), que codifica la proteína más grande (~4 MDa) identificada hasta ahora en cualquier especie. Estas marcas tienen un coste: inestabilidad y vida media breve (tan solo 30 horas). No es de extrañar que se le conozcan más de 14 000 variantes alélicas, muchas de las cuales provocan enfermedades, sobre todo cardiopatías. El tremendo número de exones de TTN (365) es fuente de ayuste alternativo (alternative splicing), pero 'solo' genera 13 isoformas de mRNA en los distintos tejidos musculares, que se traducen en proteínas de distinta longitud (entre 5 604 y 35 991 aminoácidos). Todo un rompecabezas.

Contra todo pronóstico, hay genes con más variantes de ayuste (isoformas) que TTN. El premio se lo lleva la molécula de adhesión celular codificada por el gen DSCAM de Drosophila de 63 976 pb con 115 exones. Se transcribe en menos de 10 minutos para dar un mRNA maduro de 'solo' 7,7 kb que codifica una 'proteinilla' de algo más de 2 kDa. Gracias a las alternativas que presenta para 4 de los exones (como se muestra en la figura: 12 × 48 × 33 × 2 = 38 016), es capaz de sintetizar nada menos que ¡38 016 isoformas distintas! Todavía no se han detectado todas.